1951 in Chicago geboren, wird Lofgren früh zum Multiinstrumentalisten. Neben Gitarre und Gesang beherrscht er auch Klavier und Akkordeon. Schon mit 17 wird er Teil von Neil Youngs Band und spielt u.a. auf dessen Album "After The Gold Rush" Klavier. Seine eigene Band zu jener Zeit heißt Grin. 1975 beginnt Lofgren seine Solokarriere und nimmt seinen Bruder Tom als Rhythmusgitarrist in seine Band auf.
In Deutschland wird er den Musikfans vor allem durch seine beiden Auftritte beim Rockpalast bekannt: 1976 im Studio L sowie 1979 bei der 5. Rocknacht. Lofgrens Bühnenshows werden mit der Zeit immer verrückter, so spielt er unter anderem Gitarre, während er Trampolin springt. Lofgren veröffentlicht zahlreiche Soloalben, die von der Kritik gelobt werden, aber in Sachen Verkäufe floppen.
1984 wird er schließlich Teil von Bruce Springsteens E-Street Band und ersetzt Steven Van Zandt, der sich zu jener Zeit um seine Soloprojekte kümmert. In den Folgejahren spielt Lofgren immer wieder mit Springsteen oder Ringo Starrs All Starr Band. Seit 2018 ist Lofgren auch wieder regelmäßig Mitglied bei Neil Youngs Band Crazy Horse.
