Dave Matthews gründete die Band Anfang 1991 zusammen mit Schlagzeuger Carter Beauford, Bassist Stefan Lessard, Saxophonist LeRoi Moore, Geiger Boyd Tinsley und Keyboarder Peter Griesar, Letzterer verließ die Band bereits Anfang 1993.
Der Stil der Band ist geprägt durch ihre ungewöhnliche Besetzung mit akustischer Gitarre, Bass, Schlagzeug, Keyboards, Saxophon und Geige und dem daraus resultierenden Sound. Mit ihrer ureigenen Mixtur aus Rock, Pop, Jazz, Folk und Funk verschaffte sich die bunte Truppe schnell einen guten Ruf in der lokalen Jam-Szene. Bis heute jammt die Band gerne und äußerst kompetent live, auch mit prominenten Gastmusikern, die den Stücken teils völlig neue Interpretationen schenken, darunter Neil Young, Carlos Santana, Phish, Ziggy Marley oder John Mayer.
1993 erschien das Debüt-Livealbum "Remember Two Things". Bis 2005 hat die Dave Matthews Band allein in den USA über 35 Millionen Studio-Alben verkauft (die zahllosen Live-Alben nicht mitgezählt), der große Erfolg in Europa blieb jedoch aus. Dabei ist die Dave Matthews Band in ihrer Heimat ständig in der Top Ten der "profitabelsten Tourneen", im Jahr 2000 waren sie sogar die kommerziell erfolgreichste US-Live-Band. In den USA füllen sie regelmäßig Stadien und andere gigantische Venues, 2003 den "Great Lawn" im Central Park mit nahezu 120.000 Zuschauern.
Die Band ist sozial engagiert und gibt immer wieder Benefiz- und Unterstützungskonzerte, zum Beispiel anlässlich des Hurrikans Katrina, des Amoklaufs an der Virginia Tech, der Öl-Proteste bei Standing Rock sowie der rechtsextremen Demonstrationen in Charlottesville. Im Juni 2016 unterstützte die Dave Matthews Band den Wahlkampf von Bernie Sanders bei den Vorwahlen in Kalifornien.